Gestern am 05. Oktober, fand im Jahre 1980 der erste kommerzielle Einsatz einer MD-80 statt. Die Swissair MD-81 HB-INC wurde auf der Route Zürich-London eingesetzt. Mit dem Flottenaufbau der MD-80-Flotte wurde ein Teil der DC-9-32-Flotte und bis Mitte der 1980er die gesamte DC-9-51-Flotte ersetzt. Ende Oktober 1980 begann dann auch Austrian Airlines mit dem kommerziellen Einsatz ihrer ersten MD-81 auf der Route Wien-Zürich. Auch bei Austrian Airlines wurde ein Teil der DC-9-32-Flotte ersetzt und bis Mitte der 1980er auch ihre fünf DC-9-51. Die letzten drei DC-9-32 sollten aber erst im Frühjahr 1990 mit Lieferung von drei MD-87SR der Vergangenheit angehören. Beide Unternehmen traten im Spätsommer 1977 als Erstkunden für die DC-9-80 auf und beeinflussten sehr stark die gesamte Auslegung der MD-80. Die anfänglichen Aufträge waren eher bescheiden und zumeist von bestehenden DC-9-Betreibern. Der einzige US-Erstkunde Southern Airways trat sogar von ihrer Bestellung zurück, da aufgrund gewerkschaftlicher Forderungen die MD-80 mit drei Personen im Cockpit geflogen werden sollte. Die anderen US-Kunden PSA und Hawaiian planten ohne gewerkschaftliche Einwände.
Die Auftragsbücher füllten sich erst ab 1982/83 deutlich, nachdem 1982 für kurze Zeit offiziell nur noch sieben Festbestellungen vorlagen. Diverse "fly-before-buy-deals" nahmen einige Fluggesellschaften an, die dann zu minimalen Kosten und Risiken die MD-80 "ausprobieren" konnten. Hersteller und Triebwerkshersteller garantierten Leistungswerte und Wirtschaftlichkeit. Ohne Begründung, konnten die Unternehmen sich praktisch und bei Zahlung einer Gebühr sehr zügig innerhalb von vier Wochen von den zur Verfügung gestellten Flugzeugen trennen.
Der bekannteste Deal sollte für 20 MD-82 für American Airlines werden. Ihr folgte recht schnell ein separater Vertrag für 13 weitere MD-82, bevor dann American Airlines (wieder vertraglich separat zu betrachten und nicht mehr mit den vorherigen "Probier-Verträgen" gleichzusetzen, 67 MD-82 bestellte und 100 Optionen vereinbarte. Ab Werk nahm AA dann bis 1992 ab Werk 227 MD-82 und 33 MD-83 ab. American Airlines nannte ihre MD-80 zumeist "Super 80" und dieser Flugzeugtyp trug erheblich beim Aufbau und späteren Optimierung des "Hub-and-Spoke"-Systems bei American Airlines bei.